مکاتبات: دکتر S. تاد ، واحد تحقیقات آمار پزشکی و دارویی ، دانشگاه خواندن ، PO Box 240 ، Earley Gate ، Reading ، Berkshire ، RG6 6FN. تلفن: 0118 9318917 ؛نمابر: 0118 9753169 ؛ایمیل: ku. ca. gnidaer@ddot. c. s
چکیده
استخدام بیماران به یک کارآزمایی بالینی معمولاً در طی یک دوره زمانی اتفاق می افتد که منجر به تجمع مداوم داده ها در طول مدت آزمایش می شود. با این حال ، با توجه به روشهای آماری سنتی ، اندازه نمونه آزمایش باید از قبل تعیین شود و داده های جمع آوری شده در کلیه افراد قبل از شروع تجزیه و تحلیل. به دلایل اخلاقی و اقتصادی ، تکنیک آزمایش پی در پی تدوین شده است تا بررسی داده ها در یک سری از تحلیل های موقت امکان پذیر باشد. هدف این است که به محض اینکه شواهد کافی برای رسیدن به نتیجه گیری محکم وجود داشته باشد ، استخدام به مطالعه را متوقف کنیم. در این مقاله مزایا و مضرات انجام تجزیه و تحلیل موقت در کارآزمایی های بالینی فاز III ، همراه با مراحل کلیدی برای فعال کردن موفقیت آمیز روشهای پی در پی در این تنظیم را ارائه می دهیم. نمونه هایی از آزمایشات تکمیل شده ، که به صورت متوالی انجام شده است ، و ارجاع به ادبیات و نرم افزارهای مربوطه ارائه شده است.
مقدمه
در این مورد ، اولین مورد در یک سری از سه مقاله که با فرصت ها و خطرات ارائه شده توسط تجزیه و تحلیل های موقت در کارآزمایی های بالینی ارائه می شود ، ما بر مطالعات بالینی فاز III تمرکز می کنیم. یک کارآزمایی بالینی فاز III یک مطالعه در مقیاس بزرگ است ، که به طور معمول یک درمان آزمایشی امیدوارکننده را با یک کنترل (دارونما یا فعال) مقایسه می کند. هدف آن به دنبال شواهد محکم برای تأیید ادعا مبنی بر اینکه درمان آزمایشی دارای مزایای بالینی است. در این مقاله نشان می دهیم که چگونه روش پی در پی می تواند نقش مهمی در چنین آزمایشاتی ایفا کند.
رویکرد سنتی برای انجام کارآزمایی های بالینی فاز III محاسبه اندازه نمونه ثابت قبل از مطالعه است که بستگی به سطح و قدرت اهمیت مشخص و مزیت درمانی برای شناسایی دارد. سپس داده ها در مورد همه بیماران قبل از انجام هرگونه تجزیه و تحلیل رسمی جمع آوری می شود. در حالی که چنین چارچوبی منطقی است که مشاهدات به طور همزمان در دسترس باشد ، مانند یک کارآزمایی در زمینه کشاورزی ، ممکن است برای مطالعات پزشکی کمتر باشد ، که در آن بیماران در طول ماهها در صورت عدم استفاده از آنها استخدام می شوند و داده ها به صورت متوالی در دسترس هستند. در اینجا ، نتایج بیمارانی که زودتر وارد کارآزمایی می شوند ، در حالی که بیماران بعدی هنوز در حال ثبت نام هستند ، برای تجزیه و تحلیل در دسترس هستند. طبیعی است که به چنین نتایج علاقه مند شوید ، اما بررسی کنترل نشده داده ها می تواند منجر به نتیجه گیری گمراه کننده و گاه کاملاً نامناسب شود ، موضوعی که در این مقاله بیشتر در نظر گرفته می شود.
برخی از نظارت روتین پیشرفت آزمایش ، که معمولاً در تخصیص درمان نابینا است ، اغلب به عنوان بخشی از یک کارآزمایی فاز III انجام می شود. این می تواند از بررسی ساده پیروی از پروتکل و تکمیل دقیق فرم های ضبط ، تا نظارت بر عوارض جانبی در آزمایشات شرایط جدی باشد تا اقدامات سریع انجام شود. چنین نظارت ممکن است در رابطه با هیئت نظارت بر داده و ایمنی (DSMB) انجام شود که برای بررسی اطلاعات جمع آوری شده ایجاد شده است. بنابراین به نظر می رسد که ارزیابی اختلافات موقت یک پسوند منطقی و ارزشمند است. با این حال ، رسیدگی به مقایسه های درمانی در حالی که یک کارآزمایی هنوز در حال انجام است ، در اخلاق پزشکی ، تجزیه و تحلیل آماری و سازمان عملی مشکل ایجاد می کند [1]. از نظر روش شناختی ، رویکرد ارائه شده در این مقاله به عنوان رویکرد مکرر شناخته می شود و بیشترین استفاده از چارچوب در کارآزمایی های بالینی است. یک مکتب فکری جایگزین ، که در اینجا مورد بحث قرار نگرفته است ، اما برای کامل بودن ذکر شده است ، رویکرد بیزی است که توسط Spiegelhalter و همکاران شرح داده شده است.[2]
فرصت ها و خطرات
جذاب ترین دلیل برای نظارت بر داده های آزمایشی برای اختلافات درمانی این است که ، از نظر اخلاقی ، مطلوب است که وقتی شواهد نشان داده شده است که یک درمان کاملاً نسبت به دیگری برتر است ، یک آزمایش را خاتمه یا تغییر دهید. این امر به ویژه در مواردی که بیماری های تهدید کننده زندگی درگیر شوند ، بسیار مهم است. از طرف دیگر ، داده ها ممکن است از این نتیجه گیری حمایت کنند که درمان آزمایشی و کنترل با برخی از بزرگی از پیش تعیین شده از نظر بالینی متفاوت نیست ، در این صورت ، از نظر اخلاقی و اقتصادی مطلوب خواهد بود که مطالعه را متوقف کرده و منابع را در جای دیگر منحرف کند. سرانجام ، اگر اطلاعات در یک محاکمه آهسته تر از آنچه انتظار می رفت ، ممکن است به دلیل نرخ پایین رویداد ، پس از آن تمدید استخدام تا زمانی که یک نمونه بزرگ به اندازه کافی جذب شود ، ممکن است مناسب باشد.
متأسفانه چندین تجزیه و تحلیل جمع آوری داده ها منجر به مشکلات در تفسیر نتایج می شود. مشکل اصلی هنگامی رخ می دهد که آزمایش اهمیت در ظاهر موقت مختلف انجام شود. حتی اگر درمان ها به همان اندازه مؤثر باشند ، هر چه بیشتر داده های جمع آوری شده را تجزیه و تحلیل می کند ، احتمال اینکه در نهایت و به اشتباه تشخیص یک تفاوت را تشخیص می دهد ، بیشتر می شود ، در نتیجه نتیجه گیری های نادرست را از محاکمه می گیرد. آرمیتاژ و همکاران.[3] اولین کسی بود که به صورت عددی محاسبه کرد که احتمال خطای نوع I (احتمال اعلام نادرست درمان آزمایشی به عنوان متفاوت از کنترل) در سطح اسمی آن افزایش می یابد اگر یک آزمون فرضیه استاندارد در هر یک از یک سری انجام شوداز ظاهر موقتآنها مشکل آزمایش یک میانگین عادی را با واریانس شناخته شده مورد مطالعه قرار دادند و سطح اهمیت یا احتمال خطای نوع I را برای آزمایش 5 ٪ تعیین کردند. اگر یک تجزیه و تحلیل موقت و یک تجزیه و تحلیل نهایی انجام شود ، این خطا به 8 ٪ افزایش می یابد. اگر چهار تجزیه و تحلیل موقت و تجزیه و تحلیل نهایی انجام شود ، این رقم 14 ٪ است. ارقام مشابه را می توان برای سایر انواع پاسخ پیش بینی کرد. به منظور استفاده از مزایای نظارت بر اختلاف درمان ، روش شناسی لازم است تا میزان خطای کلی نوع I را در سطح قابل قبول حفظ کند.
مشکل دوم مربوط به تحلیل نهایی است. هنگامی که داده ها به صورت موقت مورد بازرسی قرار می گیرند ، تجزیه و تحلیل مناسب برای مطالعات اندازه نمونه ثابت دیگر معتبر نیست. مقادیری مانند مقادیر P ، برآورد نقطه و فواصل اطمینان هنوز به خوبی تعریف شده است ، اما روش های جدید محاسبه مورد نیاز است. اگر یک تجزیه و تحلیل سنتی در پایان یک کارآزمایی انجام شود که متوقف می شود زیرا درمان آزمایشی بهتر از کنترل است ، مقدار P بسیار کوچک (بسیار قابل توجه) خواهد بود ، تخمین نقطه خیلی بزرگ و فاصله اطمینان بسیار باریک است.
برای مقابله با مشکلات فوق ، تکنیک های ویژه ای لازم است. این موارد را می توان به طور گسترده ای از روشهای پی در پی نامید. در بخش زیر ، یک مرور کلی از این روش و موضوعات مرتبط ارائه شده است.
روش شناسی
در مقاله خود در سال 1999 [4] ، Whitehead ترکیبات اصلی مورد نیاز برای انجام آزمایشی را به صورت متوالی لیست می کند (شکل 1 را ببینید). دو ماده اول برای هر دو اندازه نمونه ثابت و مطالعات پی در پی مشترک هستند ، اما ارزش تأکید برای کامل بودن را دارند. دو دوم راه حل برای مشکلات خاص نرخ خطا و تجزیه و تحلیل در تنظیمات متوالی است. هر ترکیبی از انتخاب برای چهار ماده مجاز است ، اما ، عمدتاً به دلایل تاریخی ، ترکیب های خاصی که توسط نویسندگان در این زمینه ترجیح داده شده اند ، به طور گسترده توسعه یافته اند ، در نرم افزار گنجانیده شده اند (در زیر مشاهده می کنید) و در عمل استفاده می شود. اکنون هر یک از این چهار ماده به نوبه خود به طور خلاصه در نظر گرفته می شوند.
مواد اصلی برای انجام یک کارآزمایی متوالی.
پارامتری تفاوت درمان
همانند یک مطالعه با حجم نمونه ثابت، اولین مرحله در طراحی یک کارآزمایی بالینی متوالی فاز III، ایجاد یک معیار اولیه از کارایی است. اقتدار هر کارآزمایی بالینی اگر یک پاسخ اولیه منفرد در پروتکل مشخص شود و متعاقباً مشخص شود که مزایای قابل توجهی از درمان تجربی را نشان می دهد، به شدت افزایش می یابد. انتخاب باید به معیارهایی مانند ارتباط بالینی، سهولت اندازه گیری دقیق و آشنایی با پزشکان بستگی داشته باشد. سپس می توان انتخاب مناسب برای پارامترهای مربوط به اندازه گیری تفاوت درمان انجام داد. این باید به معیارهایی مانند تفسیرپذیری بستگی داشته باشد، برای مثال اینکه آیا اندازه گیری مبتنی بر تفاوت یا نسبت آشناتر است و دقت تجزیه و تحلیل حاصل. می توان با طیف گسترده ای از انواع داده های پیوسته و گسسته برخورد کرد. فرض کنید که در یک کارآزمایی بالینی پاسخ مناسب به عنوان زمان بقا پس از درمان سرطان شناسایی شود، در این صورت یک پارامتر مناسب مورد علاقه ممکن است نسبت لگاریتم به خطر باشد. اگر پاسخ اولیه یک اندازه گیری مداوم مانند کاهش فشار خون پس از 1 ماه مصرف داروهای ضد فشار خون باشد، تفاوت در میانگین واقعی (ناشناخته) مورد توجه است. در نهایت، اگر یک متغیر دوگانه را در نظر بگیریم، مانند وقوع (یا عدم) ترومبوز ورید عمقی پس از تعویض مفصل ران، نسبت log-odds ممکن است پارامتر مورد علاقه باشد.
آمار تست برای استفاده در تحلیل های میانی
یک آزمایش متوالی یک آماری را که خلاصه تفاوت فعلی بین درمان آزمایشی و کنترل در یک سری از زمان در طول آزمایش است ، کنترل می کند. اگر مقدار مطلق این آمار از برخی از مقدار بحرانی مشخص شده فراتر رود ، محاکمه متوقف می شود و فرضیه تهی هیچ تفاوتی بین درمان ها رد نمی شود. زمان نگاه موقت می تواند به طور مستقیم از نظر تعداد بیماران یا از نظر اطلاعات انعطاف پذیر تر اندازه گیری شود. لازم به ذکر است که ممکن است اختلاف آمار اندازه گیری آمار آزمایش بین ظاهر افزایش یا کاهش یابد ، در حالی که اطلاعات اندازه گیری آماری همیشه افزایش می یابد. کار اولیه در این زمینه طرح هایی را تجویز می کند که به موجب آن آمار آزمون سنتی مانند t-statistic یا آمار مربع کای ، پس از دستیابی به پاسخ هر بیمار مورد بررسی قرار گرفت. نمونه هایی را می توان در کتاب توسط Armitage یافت [5]. کار بعدی توسط Pocock [6] و O'Brien & Fleming [7] پس از پاسخ هر گروه از بیماران K ، بازرسی را مجاز کردند ، جایی که K از پیش تعریف شد. از آن زمان ، آمارشناسان هنگام بررسی تعداد و زمان بازرسی های موقت ، روشهای انعطاف پذیر تری برای انجام آزمایشات پی در پی ایجاد کرده اند. Whitehead [8] یک تفاوت درمانی برای اندازه گیری آماری را که از نظر فنی شناخته می شود ، نظارت می کند و به نظر می رسد که موقت از نظر یک آمار دوم تقریباً متناسب با مطالعه اندازه نمونه شناخته شده به عنوان اطلاعات مشاهده شده فیشر است. Jennison & Turnbull [9] از یک برآورد مستقیم از اختلاف درمان خود به عنوان آمار آزمون علاقه و بازرسی های ضبط شده از نظر عملکرد خطای استاندارد خود استفاده می کنند.
توقف قوانین برای آزمایشات متوالی
همانطور که در بالا برجسته شد ، یک آزمایش متوالی ، تفاوت درمان اندازه گیری آمار آزمایش را با مقادیر بحرانی مناسب مقایسه می کند. این مقادیر مهم یک قانون متوقف یا مرز برای محاکمه را تشکیل می دهند. در هر مرحله از محاکمه ، در صورت عبور از مرز ، مطالعه متوقف شده و نتیجه گیری مناسب ترسیم شده است. اگر آمار در مرز آزمون بماند ، در حال حاضر شواهد کافی برای نتیجه گیری وجود ندارد و باید یک نگاه موقت دیگر در نظر گرفته شود. می توان از هر بیمار مراقبت کرد یا فقط یک یا دو تحلیل موقت انجام داد. هنگامی که موقت پس از گروه های بیماران انجام می شود ، این ممکن است به عنوان "آزمایش متوالی گروهی" گفته شود. مزیت مراقبت از هر بیمار این است که به محض اینکه یک پاسخ اضافی بیمار منجر به عبور از مرز می شود ، می توان یک کارآزمایی را متوقف کرد. در مقابل ، انجام فقط یک یا دو ظاهر پتانسیل توقف را کاهش می دهد و از این رو آن را تأخیر می کند. با این حال ، تدارکات انجام تجزیه و تحلیل موقت پس از مدیریت گروه های افراد بسیار آسان تر است. در عمل ، برنامه ریزی برای تجزیه و تحلیل موقت بین 4 تا 8 معقول به نظر می رسد.
هنگامی که مشخص شد که هنگام استفاده از تست های سنتی و مقادیر مهم اندازه نمونه ثابت ، مشکلی در تورم خطای نوع I وجود دارد ، باید طرح هایی را پیشنهاد کرد که برای این امر تنظیم شده است. این جزئیات مشتق قانون توقف است که بخش عمده ای از انواع روش های پی در پی را معرفی می کند. کار اولیه کلیدی در منطقه شامل تست های Pocock [6] و O'Brien & Fleming [7] است. یک رویکرد انعطاف پذیر تر ، که به آن روش هزینه آلفا گفته می شود توسط LAN & Demets [10] ارائه شده و توسط کیم و دیمز گسترش یافته است [11]. مجموعه ای از طرح های مبتنی بر مرزهای خط مستقیم ، که بر اساس کارهایی که از دهه 1940 به طور پیوسته انباشته شده است ، توسط Whitehead [8] مورد بحث قرار می گیرد ، شناخته شده ترین و گسترده ترین آنها از این آزمایش مثلثی است.
موضوعات مهم برای تمرکز دلایل مطلوب برای متوقف کردن یا ادامه مطالعه است. دلایل توقف ممکن است شامل موارد زیر باشد:
دلایل ادامه ممکن است شامل موارد زیر باشد:
یک مزیت متوسط از درمان آزمایشی به احتمال زیاد است و مورد نظر برای تخمین میزان با دقت
اینها نوع قانون توقف مناسب برای مطالعه مورد بررسی را تعیین می کنند. قوانین توقف در حال حاضر برای آزمایش جنبه های برتری، عدم حقارت، هم ارزی و حتی ایمنی کارآزمایی های بالینی در دسترس هستند. به عنوان مثال، یک کارآزمایی بالینی را در نظر بگیرید که توسط شورای تحقیقات پزشکی همکاران سرطان کلیه بین سال‌های 1992 و 1997 انجام شد [12]. بیماران مبتلا به کارسینوم متاستاتیک کلیه به طور تصادفی به درمان با درمان بیولوژیکی، اینترفرون-α، یا هورمون درمانی، مدروکسی پروژسترون استات خوراکی (MPA) اختصاص داده شدند. استفاده از اینترفرون-α تجربی بود و این درمان سمی و پرهزینه شناخته شده است. در نتیجه مزایای آن نسبت به MPA باید قابل توجه باشد تا استفاده گسترده تر آن را توجیه کند. یک قانون توقف برای برآوردن شرایط زیر لازم بود:
توقف زودهنگام در صورتی که داده ها مزیت ارزشمند اینترفرون-α را نشان ندادند (اینترفرون-α به وضوح بدتر است یا تفاوت کمی بین درمان ها).
این استفاده از یک قانون توقف نامتقارن را پیشنهاد می کند. طرح انتخاب شده آزمایش مثلثی [8] بود که از نظر ظاهری شبیه به قانون توقف در شکل 2 بود. تجزیه و تحلیل های موقت هر 6 ماه از شروع کارآزمایی برنامه ریزی شد.
آمار ویاگرا
شکل دقیق قانون توقف، همانطور که اندازه نمونه در آزمایش اندازه نمونه ثابت است، با در نظر گرفتن سطح اهمیت، قدرت و مزیت درمان مورد نظر، با اشاره به نقطه پایانی اولیه تعریف می‌شود. نقطه پایانی اولیه در مطالعه MRC زمان بقا بود و تفاوت درمان با نسبت ورود به سیستم خطر اندازه‌گیری شد. تصمیم گرفته شد که اگر یک تفاوت در بقای 2 ساله از 20٪ در MPA تا 32٪ در اینترفرون-α (نسبت log- خطر 0. 342-) وجود داشته باشد، آنگاه یک تفاوت درمانی قابل توجه در سطح معنی داری 5٪ دو طرفه باید وجود داشته باشد. با قدرت 90 درصد شناسایی شد.
تجزیه و تحلیل پس از یک آزمایش متوالی
هنگامی که یک آزمایش متوالی متوقف شد ، تجزیه و تحلیل انجام می شود. تجزیه و تحلیل موقت فقط تعیین می کند که آیا توقف باید اتفاق بیفتد ، آنها تفسیر کاملی از داده ها ارائه نمی دهند. تجزیه و تحلیل نهایی مناسب باید این واقعیت را در نظر بگیرد که از یک طرح پی در پی استفاده شده است. متأسفانه ، بسیاری از محاکمات که در تجزیه و تحلیل موقت خاتمه یافته اند ، سرانجام با تجزیه و تحلیل گزارش می شوند که هیچ حساب آماری از بازرسی های انجام شده صورت نمی گیرد [13]. در یک کارآزمایی پی در پی ، اگرچه معنی و تفسیر خلاصه داده ها مانند سطح اهمیت ، برآورد نقطه و فواصل اطمینان مانند آزمایشات اندازه نمونه ثابت باقی مانده است ، اما روش های مختلف محاسبه ارائه شده است. اینها منجر به نتایج کمی متفاوت می شوند که در همان مجموعه داده ها اعمال می شوند. کاربر بسته رایانه ای مانند موارد ذکر شده در زیر ممکن است کنوانسیون بسته را بپذیرد و از تجزیه و تحلیل حاصل استفاده کند بدون اینکه نگران جزئیات محاسبه باشد. خوانندگانی که مایل به ایجاد درک عمیق تر از تجزیه و تحلیل آماری پس از یک کارآزمایی پی در پی هستند ، به فصل 5 وایتهد [8] و فصل 8 جنیسون و توربول [14] ارجاع می شوند.
کارآزمایی بالینی متوالی در عمل
به طور فزاینده ، روشهای پی در پی در کارآزمایی های بالینی مدرن انجام می شود. صلح [15] مطالعات موردی را در مورد چندین برنامه ارائه می دهد ، که برخی از آنها بخشی از کاربردهای جدید دارویی (NDA) را تشکیل داده اند که توسط سازمان غذا و داروی (FDA) تأیید شده اند. نمونه های اضافی را می توان در مجموعه مقالات دو کارگاه آموزشی یافت ، یکی در مورد موضوعات عملی در نظارت بر داده ها که توسط موسسه ملی بهداشت ایالات متحده در سال 1992 برگزار شد (در شماره های 5 و 6 از جلد 12 ، 1993 ، آمار پزشکی) وسایر قوانین توقف در کارآزمایی های بالینی سرطان که در سال 1993 در دانشگاه کمبریج برگزار شد (منتشر شده در شماره های 13 و 14 دوره 13 ، 1994 ، از آمار پزشکی). ادبیات پزشکی همچنین استفاده گسترده از روشهای پی در پی را نشان می دهد. نمونه هایی از چنین مطالعاتی شامل آزمایشات کورتیکواستروئیدها برای ذات الریه ناشی از ایدز [16] ، آنوکساپارین برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمیق ناشی از عمل جراحی تعویض مفصل ران [17] و دفیبرهای کاشته شده در بیماری قلبی عروق کرونر است [18]. دو کتاب که منحصراً با اجرای روشهای پی در پی در کارآزمایی های بالینی سروکار دارند ، توسط Whitehead [8] و Jennison & Turnbull [14] است. علاوه بر این ، سه بسته نرم افزاری تجاری در حال حاضر در دسترس است. آفت بسته [19] بر اساس مرزهای خط مستقیم است. بسته شرقی [20] مرزهای آلفا را از Wang & Tsiatis [21] و Pampallona & Tsiatis [22] پیاده سازی می کند. علاوه بر این اخیر به بسته S-Plus ، ماژول S + Seqtrial است [23]. آفات و شرق هر دو در طی چند سال توسعه یافته اند و بسته های پیشرو در این زمینه هستند. هر دو بسته امکان ساخت قوانین توقف را برای انواع شرایط عملی فراهم می کنند و یک تحلیل نهایی معتبر ارائه می دهند. PEST همچنین شامل محاسبه آمار آزمون مناسب در هر تجزیه و تحلیل موقت ، همراه با برخی گزینه های تجزیه و تحلیل نهایی اضافی است. یک بررسی خوب از قابلیت های نسخه های قبلی توسط امرسون ارائه شده است [24]. ماژول S-Plus امسال نسبتاً جدید است و در نتیجه هنوز به همان اندازه مورد استفاده قرار نگرفته است. نمونه ای از طراحی و اجرای یک آزمایش متوالی واقعی در شکل 2 آورده شده است.
هنگام برنامه‌ریزی متوالی هر کارآزمایی بالینی، باید قبل از مطالعه، مفاهیم معرفی یک قانون توقف را به دقت بررسی کرد. بعلاوه، همه افراد درگیر در کارآزمایی باید با توجه به انتخاب یک تفاوت بالینی مرتبط، مشخص کردن نیاز برق مناسب، و انتخاب یک قانون توقف مناسب مشورت شوند. به عنوان بخشی از پروتکل برای مطالعه، عملکرد هر روش متوالی باید به وضوح در بخش آماری توضیح داده شود.
اگر یک DSMB منصوب شود، یکی از وظایف آنها باید بررسی دقیق هر قانون توقف متوالی پیشنهادی قبل از شروع مطالعه و بررسی پروتکل با همکاری کمیته راهبری آزمایشی باشد. رویه انجام تحلیل های موقت نیز باید قبل از شروع آزمایشی نهایی شود. سپس DSMB نتایج تجزیه و تحلیل های موقت را همانطور که گزارش می شود بررسی می کند. عضویت در DSMB و ارتباط آن با سایر طرف‌ها در یک کارآزمایی بالینی در جلد آمار پزشکی سال 1993 که در بالا و توسط وایتهد [25] ارجاع شده است، در نظر گرفته شده است. مهم است که نتایج موقت یک کارآزمایی در حال انجام به طور گسترده منتشر نشود زیرا ممکن است تأثیر نامطلوبی بر پیشرفت آتی کارآزمایی داشته باشد. نگرش محققان به وضوح تحت تأثیر خوب یا بد بودن یک درمان با پیشرفت کارآزمایی قرار می گیرد. معمولاً برای DSMB اطلاعات کامل ارائه می شود و در حالت ایده آل، تنها فرد دیگری که از مقایسه درمان آگاهی دارد، آماردانی است که تجزیه و تحلیل های واقعی را انجام می دهد.
تصمیم گیری به عنوان بخشی از یک محاکمه پی در پی (خواه توسط DSMB یا طرف دیگری که در محاکمه شرکت می کند) هم مهم و هم حساس به زمان است. تصمیمی برای متوقف کردن یک مطالعه نه تنها بر کارآزمایی فعلی تأثیر می گذارد ، بلکه اغلب بر کارآزمایی های آینده برنامه ریزی شده در همان منطقه درمانی تأثیر می گذارد. با این حال ، ادامه یک آزمایش بیش از حد طولانی ، شرکت کنندگان را در معرض خطر غیر ضروری قرار داده و انتشار اطلاعات مهم را به تأخیر می اندازد. تصمیم گیری های مهم علمی و اخلاقی با اعتماد به نفس ضروری است. تعجب از اینکه آیا داده های پشتیبانی از تجزیه و تحلیل موقت دقیق هستند و به روز است ، نگران کننده است و روند تصمیم گیری را سخت تر می کند. بنابراین لازم است که آماری که تجزیه و تحلیل های موقت را انجام می دهد ، هم داده های به موقع و هم دقیق داشته باشد. متأسفانه ، یک تجارت وجود دارد-برای اطمینان از صحت زمان لازم است. اگر داده ها برای تجزیه و تحلیل موقت به طور جداگانه از داده های آزمایشی دیگر ، به عنوان بخشی از یک سیستم "سریع" گزارش شود ، می توان مشکلات احتمالی را کاهش داد. داده های کمتر بدان معنی است که می توانند سریعتر اعتبار شوند. اگر به موقع و دقت در تعادل نباشد ، نه تنها ممکن است تصمیمات در زمان واقعی در مورد داده های قدیمی اتخاذ شود ، بلکه به طور جدی تر گزارش دهی دیفرانسیل ممکن است منجر به نتیجه گیری نامناسب مطالعه شود.
بحث
روش شناسی پی در پی در کارآزمایی های بالینی فاز سوم جدید نیست ، اما درست است که بگوییم این پیشرفت های نظری اخیر ، همراه با در دسترس بودن نرم افزار ، که باعث استفاده گسترده تر آن شده است. این روش انعطاف پذیر است زیرا امکان انتخاب یک قانون توقف از تعدادی از گزینه های دیگر را فراهم می کند و به طراحی آزمایشی اجازه می دهد تا اهداف مطالعه را برآورده کند. نکته مهم این است که یک قانون توقف نباید به طور کامل بر دادگاه حاکم باشد. اگر شرایط خارجی مناسب بودن محاکمه یا فرضیاتی را که هنگام انتخاب طرح انجام می شود ، تغییر می دهد ، می تواند و باید نادیده گرفته شود ، اگرچه دلایل انجام این کار باید با دقت ثبت شود.
روش شناسی برای انجام یک کارآزمایی بالینی فاز III به طور متوالی به طور گسترده توسعه یافته ، ارزیابی و مستند شده است. نرخ خطا را می توان به طور دقیق حفظ کرد و استنتاج های معتبر کشیده شد. این مهم است که این واقعیت به رسمیت شناخته شود و افرادی که در فکر استفاده از تحلیل های موقت هستند ، آنها را به درستی انجام می دهند. هم FDA و هم آژانس کنترل داروها (MCA) به نظر نمی رسد که از آزمایشات مربوط به نگاه های غیرمترقبه به داده ها استفاده کنند. در ایالات متحده ، ثبت نام فدرال (1985) آیین نامه هایی را برای NDA منتشر کرد که شامل الزام این است که تجزیه و تحلیل یک آزمایش فاز III - ارزیابی ... اثرات هر تجزیه و تحلیل موقت انجام شده ". دستورالعمل های FDA با انتشار "اصول آماری E9 برای آزمایشات بالینی" در یک ثبت نام بعدی فدرال (1998) به روز شد. بخش 3 این سند در مورد طرح های پی در پی گروهی بحث می کند و بخش 4 شامل رفتار آزمایشی شامل نظارت آزمایش ، تجزیه و تحلیل موقت ، توقف زودرس ، تنظیم اندازه نمونه و نقش یک DSMB مستقل است. با چنین تصدیق مقامات نظارتی ، آینده برای روشهای پی در پی در آزمایشات بالینی دلگرم کننده است.
تصدیق
نویسندگان بخاطر نظرات و پیشنهادات خود از این دو داور سپاسگزار هستند.
